Действие Prototype 2 происходит спустя 14 месяцев после событий первого эпизода. Нью-Йорк всё ещё страдает от эпидемии вируса Blacklight, превращающего инфицированных в жутких мутантов. Человек (вернее, уже давно не человек), с которого и начался весь этот кошмар, Алекс Мерсер, обрёл ужасающие по мощи способности. Он представляет постоянную угрозу как для жителей, так и для членов организации Blackwatch, чей спецназ «железным кулаком» наводит порядок в Нью-Йорке.
Сержант американской армии Джеймс Хеллер, вернувшись домой из «горячей точки» на Ближнем Востоке, обнаруживает, что его семья погибла в ходе эпидемии. Он жаждет убить Мерсера, считая его виновным в смерти близких, и вызывается добровольцем на самоубийственное задание в центре заражённой зоны. Однако Алекс инфицирует Хеллера, что даёт тому абсолютно идентичные по силе сверхспособности. Далее разворачивается кровавый конфликт между Мерсером и Хеллером, в который оказывается втянут не только город с его обитателями, но и бойцы Blackwatch, а также армия США.
